La sua costruzione iniziò sotto l'Imperatore Vespasiano, nel 72 d.C. circa, probabilmente finanziato, come altre opere pubbliche del periodo, con il bottino della conquista di Gerusalemme, avvenuta nel 70 d.C. L'edificio venne inaugurato dal figlio e successore di Vespasiano, Tito, nell'80 d.C. Poco dopo Domiziano operò importanti modifiche e realizzò i sotterranei dell'arena: dopo il completamento dei lavori non fu più possibile tenere nell'anfiteatro delle "naumachie" (rappresentazioni di battaglie navali), che vi erano in precedenza. Fu costruito nell'area della Domus Aurea di Nerone, in seguito al grande incendio di Roma del 64. L'operazione servì alla restituzione ad uso pubblico degli spazi cittadini privatizzati da Nerone. Nel punto in cui sorse l'edificio si trovava un laghetto. Contemporaneamente all'anfiteatro vennero costruiti alcuni edifici di servizio per i giochi: i ludi , la caserma del distaccamento dei marinai della flotta di Miseno adibiti alla manovra del velarium , il Summum Choragium e gli Armamentaria, il Sanatorium (luogo di cura per le ferite dei combattimenti) e lo Spoliarum o spogliatoio.
Origini dell'attuale nome
Sembra che da una vicina statua colossale di Nerone derivi il nome Colosseo. Dopo l'uccisione di questo imperatore la statua venne rimodellata per raffigurare Sol Invictus il dio del Sole, aggiungendo l'appropriata corona solare. Il Colosso venne quindi spostato dalla sua originale collocazione per far posto al tempio di Venere e Roma sotto Adriano. Il sito del basamento della statua colossale dopo lo spostamento è attualmente segnato da un moderno basamento in tufo.