Il monte rappresenta il colle Cispius, dove si trova la Basilica di Santa Maria Maggiore, che fu sottratto al rione Monti nel 1921. L'Esquilino è uno dei rioni esterni del centro storico. Di antica urbanizzazione, con i suoi tre colli (Cispius, Oppius e Fagutalis) comprendeva fino alla regionalizzazione di Augusto tutta l'area oggi attribuita al rione Monti. Il territorio del rione attuale è tuttavia da sempre una sorta di territorio di confine della città, intesa come centro storico: inizialmente al margine delle mura serviane, di cui conteneva l'agger, in età imperiale fu incluso nelle mura aureliane, ma fu considerato sempre periferico, tanto che una delle etimologie del nome lo fa derivare dal termine latino esquiliae, che indicava i sobborghi.